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Wissenschaftliche Begründung zur BK 4104
| Wissenschaftliche Begründung zur BK 4104 |
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Lungenkrebs oder Kehlkopfkrebs
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Bek. des BMA v. 24. April 1996, BArbBl. 6/1996 S. 25-28
1. Aktueller Erkenntnisstand
1.1 Chemisch-physikalische und/oder biologische Charakteristik der ursächlich schädigenden Einwirkung(en)
1.2 Vorkommen und Gefahrenquellen Bezüglich chemisch-physikalischer und/oder biologischer Charakteristik sowie des Vorkommens von Gefahrenquellen wird auf die Merkblätter zu den Berufskrankheiten Nr. 4103, 4104 oder 4105 Anlage 1 Berufskrankheiten-Verordnung (BeKV) verwiesen.
1.3 Kenntnisse zur Wirkung am Menschen
1.3.1 Pathomechanismen
Eingeatmete Asbestfasern besitzen neben fibrogenen für den Menschen gesicherte lokal tumorerzeugende Eigenschaften. Wie für andere Tumore gilt auch für den asbestverursachten Kehlkopfkrebs (synonym: Larynxkarzinom, Kehlkopfkarzinom), dass die Erkrankungswahrscheinlichkeit im wesentlichen vom Lebensalter, der individuellen Disposition sowie der in den Körper aufgenommenen und lokal mit den Zielzellen in Wechselbeziehung tretenden Dosis arbeitsbedingter und nicht arbeitsbedingter krebserzeugender Noxen abhängt [Maier et al. 1991 und 1992]. Von Durchmesser, Länge und Form der Asbestfasern hängt es ab, ob es zu einer Deposition in den Alveolen, den peripheren oder zentralen Atemwegen einschließlich des Kehlkopfes kommt. Die Ablagerung von Asbestfasern im Kehlkopfbereich ist prinzipiell auf zwei Arten möglich:
Medizinische Untersuchungen haben nachgewiesen, dass sich ein erheblicher Anteil eingeatmeter Teilchen besonders im vorderen Stimmbandbereich niederschlägt [Bridger und Proctor 1971, Birnmeyer 1961, Kühn 1990]. In diesem Bereich sind vorwiegend die glottischen Kehlkopfkarzinome lokalisiert. Asbestfasern in der Schleimhaut des Larynx konnten nachgewiesen werden [Hirsch et al. 1979], ebenso Asbestkörperchen im Larynxbereich [Roggli et al. 1980]. Asbestfaserbedingte nicht maligne Veränderungen wurden als "laryngeal asbestosis" beschrieben [Kambic et al. 1989]. Es liegen keine biologisch plausiblen Erkenntnisse darüber vor, dass die Wirkungen von Asbestfaserstaub auf das Zielgewebe des Larynx von denjenigen auf die tiefergelegenen Bronchialschleimhaut (vgl. Nr. 4104 BeKV: Asbestverursachter Lungenkrebs) differieren [Deitmer 1990]. Bezüglich der lokal krebserzeugenden Wirkungen einschließlich der Pathomechanismen eingeatmeter Asbestfasern auf die Epithelzellen des tieferen Atemtraktes sei daher auf die Begründung zur Berufskrankheit der Nr. 4104 BeKV verwiesen [Bundesratsdrucksache 772/92].
1.3.2 Krankheitsbild und Diagnose
Der asbestverursachte Kehlkopfkrebs weist klinisch und diagnostisch keine wesentlichen Unterscheidungsmerkmale gegenüber Larynxkarzinomen anderer Ätiologie auf. Die Erkrankung beginnt mit Heiserkeit, Schluckbeschwerden und Fremdkörpergefühl. Später treten Luftnot bzw. Halslymphknotenschwellungen hinzu. Die Diagnosesicherung erfolgt u. a. mittels Kehlkopfspiegelung und bioptischer Verfahren zur histologischen Differenzierung [Müller 1993]. Meist handelt es sich um verhornende Plattenepithelkarzinome, seltener um gering oder undifferenzierte Karzinome [Kleinsasser 1987]. Die gute Zugänglichkeit und die Tatsache, dass Frühstadien an den Stimmbändern durch Heiserkeit auffallen, lässt diese Tumorlokalisation rechtzeitig diagnostizieren und behandeln. Fortgeschrittenere Tumorstadien können oftmals u. a. durch eine komplette Entfernung des Kehlkopfes behandelt werden, wodurch ebenfalls längerfristige tumorfreie Überlebenszeiten erzielt werden. Die Sterblichkeit infolge des Kehlkopfkarzinoms ist stadienabhängig. Sie liegt insgesamt bei 40 bis 50 % [Kleinsasser 1987].
Die Tatsache dieser relativ niedrigen Letalität des Kehlkopfkrebses ist epidemiologisch von erheblicher Bedeutung. Kohortenstudien, in denen lediglich die Totenscheindiagnose ermittelt wurde, führen dazu, dass die 50-60 % Patienten mit erfolgreicher Therapie nicht erfasst werden.
1.3.3 Erkenntnisse aus epidemiologischen Untersuchungen
Nach Kleinsasser [1987] beträgt die Inzidenz von Larynxkarzinomen in der Allgemeinbevölkerung 4 bis 7 Fälle pro 100 000 Einwohner und Jahr. Die Latenzzeit, d. h. die Zeit zwischen Beginn der Einwirkung der Noxe und Krankheitsbeginn beträgt mindestens 10 Jahre [Konetzke 1994]. Ein vielfach bestätigter Risikofaktor für diese Karzinomform ist das Tabakrauchen. In der US-Veteranenstudie [zit. nach Edelman 1989] war das Risiko, an einem Larynxkarzinom zu erkranken, für Raucher 11,5-, für Exraucher immer noch 4,8-fach höher als für Nichtraucher. In einigen Studien konnte darüber hinaus ein Zusammenhang zwischen dem Auftreten von Larynxkarzinomen und dem Alkoholkonsum nachgewiesen werden. Für die Bewertung der Studienergebnisse bezüglich der Exposition gegenüber Asbestfaserstäuben ist es daher erforderlich, diese Kofaktoren zu berücksichtigen [Maier et al. 1994].
Erkenntnisse aus Kohortenstudien
Für alle bisher durchgeführten Kohortenstudien gilt, dass die Studien nicht primär gezielt im Hinblick auf die Fragestellung geplant und durchgeführt wurden. In der Regel ist der durch Asbest verursachte Kehlkopfkrebs eine unter vielen beobachteten Tumorlokalisationen. Bei den Kohortenstudien von Navratil et al. 1991, Bittersohl 1977, Botha et al. 1986, Blot et al. 1979 und Graham et al. 1977 lassen sich wegen zu grober Expositionseinstufung keine verbindlichen Aussagen weder für noch gegen eine Assoziation zwischen der Asbestfaserstaub-Einwirkung am Arbeitsplatz und dem Auftreten von Kehlkopfkrebs ableiten. In weiteren 17 Kohortenstudien erscheint dies möglich. Bei einigen Studien mit Quantifizierung der Asbestfaserstaub-Einwirkung [Berry et al. 1983, Gardner et al. 1986, Hughes et al. 1987] sind Standard-Mortalitäts(SMR)-Werte unter 1 beobachtet worden. Enterline et al. l987 und McDonald et al. 1980 fanden SMR-Werte zwischen 1,0 und 1,5. Bei anderen Studien konnten SMR-Werte zwischen 1,5 und 2,0 festgestellt werden [Szeszina-Dabrowska et al. 1986, Raffn et al. 1989 und Peto et al. 1985]. Bei den Studien von Clemmesen et al. 1981, Newhouse et al. 1985, Selikoff et al. 1979 und Rubino et al. 1979 wurden Werte über 2,0 berechnet. Statistisch signifikant erhöhte SMR-Werte wiesen die Studien von Raffn et al. 1989, Newhouse et al. 1985, Selikoff et al. 1979 und Rubino et al. 1979 auf. In einer von der Sektion "Berufskrankheiten" beim BMA veranlassten Metaanalyse [Berger et al. 1996] wurden die Risikoschätzungen aller vorgenannten Studien zusammengefasst. Danach liegt das relative Risiko bei 1,5 mit einem 95%-Konfidenzintervall von 1,3 bis 1,86.
Erkenntnisse aus Fall-Kontroll-Studien
Die Mehrzahl der Fall-Kontroll-Studien wurde mit geringem Stichprobenumfang durchgeführt. Die Wahrscheinlichkeit, eine relevante Risikoerhöhung zu identifizieren, ist daher a priori gering. Die geschätzten Odds Ratios (OR) von 15 ausgewerteten Studien liegen zwischen 0,92 [Blot et al. 1980] bis 14,5 [Stell und McGill 1973], in der Mehrzahl zwischen 1 und 2. Werden die berechneten Odds Ratios (OR) über alle Studien gewichtet zusammengefasst, ergibt sich aufgrund der o.a. Metaanalyse von Berger et al. 1996 ein von 1 signifikant erhöhter Schätzer von OR = 1,58 (90%-Konfidenzintervall: 1,36 bis 1,84; 95%-Konfidenzintervall: 1,32 bis 1,90). Werden Studien ohne ausreichende Adjustierung nach den Rauch- und Alkoholkonsum-Gewohnheiten ausgeschlossen, dann entfallen die Studien von Viallat et al. 1986, Morgan et al. 1976 sowie Stell und McGill 1973 mit den hohen Odds Ratio-Werten. Der gewichtete Schätzer von OR = 1,40 (90%-Konfidenzintervall: 1,19 bis 1,66; 95%-Konfidenzintervall: 1,15 bis 1,71) bleibt statistisch signifikant erhöht.
2. Validität und Reliabilität der vorliegenden Erkenntnisse
Der Metaanalyse von Berger et al. 1996 ist zu entnehmen, dass detaillierte Dosis-Wirkungs- Beziehungen im Hinblick auf das Risiko, an einem asbestverursachten Kehlkopfkrebs zu erkranken, in den einzelnen Publikationen nicht aufgeführt werden. Zwei Gründe lassen sich hierfür benennen: In den Kohortenstudien stand diese Tumorlokalisation in der Regel nicht gezielt im Vordergrund des Interesses; in den Fall-Kontroll-Studien zum Kehlkopfkrebs wurden stets zahlreiche berufsbedingte Noxen - neben Asbestfaserstaub - auf ihre ätiologische Bedeutung untersucht. Die Publikationen enthalten dennoch folgende Hinweise auf eine Dosis-Wirkungs-Beziehung:
Die Autoren beziffern die statistische Power ihrer Studie, ein zweifach erhöhtes Kehlkopfkrebs-Risiko feststellen zu können - selbst für Beschäftigte mit 10- oder mehrjähriger Asbestexposition - lediglich auf 50 %. Sie weisen auf die jeder berufsgruppenbezogenen Analyse aufgrund des "Misclassification-Bias" innewohnende Tendenz einer systematischen Annäherung an die Nullhypothese, d.h. eines niedrigen OR, hin.
Insgesamt belegen die Studienergebnisse nach Ansicht von Berger et al. 1996, dass für den asbestassoziierten Kehlkopfkrebs eine Dosis-Wirkungs-Beziehung ableitbar ist und dass eine massive Asbestfaserstaub-Einwirkung am Arbeitsplatz das Risiko, an einem Kehlkopfkrebs zu erkranken, mindestens verdoppelt.
Bei einem Teil der Studien ist davon auszugehen, dass das Risiko, an einem Larynxkarzinom zu erkranken, unterschätzt wurde. Dies gilt wegen der niedrigen Letalität besonders bei Mortalitätsstudien.
Pleuraplaques mit oder ohne Verkalkungen sowie diffuse Pleuraverdickungen können bei differentialdiagnostischem Ausschluss anderweitiger Ursachen als Marker einer stattgehabten Asbestfaserstaub-Einwirkung dienen. In 3 Studien wurde die Koinzidenz derartiger pleuraler Erkrankungen bei Patienten mit Kehlkopfkrebs untersucht. Hillerdal et al. 1980 überprüften 156 Röntgenbilder von Patienten mit Kehlkopfkrebs. Eine bilaterale pleurale Plaquesbildung wurde bei 14 dieser 156 Erkrankungsfälle diagnostiziert und differentialdiagnostisch auf eine Asbestfaserstaub-Einwirkung zurückgeführt. Die Rate an Pleuraplaques war im Vergleich zu einem Kontroll-Kollektiv signifikant erhöht. Mollo et al. 1984 werteten 1097 konsekutive Autopsien hinsichtlich des Vorliegens pleuraler Veränderungen aus. In 20 % der Sektionsfälle waren pleurale Verdickungen nachweisbar. Der Anteil an Larynxkarzinomen in diesem Kollektiv war signifikant höher als erwartet (OR = 8,79; 95%-Konfidenzintervall: 1,46 bis 52,95). Wain et al. 1984 stellten bei 443 Autopsien 25 mal Pleuraplaques fest. 4 dieser 25 Verstorbenen mit Pleuraplaques litten an einem Bronchialkarzinom, 3 an einem Larynxkarzinom. Sämtliche Patienten waren Raucher. Bei einem der Larynxkarzinom-Patienten war ein erhöhter Alkoholgenuss bekannt. Die Überhäufigkeit der Koinzidenz von Kehlkopfkrebs und Pleuraplaques erwies sich als signifikant.
Zusammenfassend sprechen insbesondere die Fall-Kontroll-Studien, bei denen die wichtigsten nicht arbeitsbedingten Risikofaktoren, d.h. die Rauch- und Alkohol-Konsumgewohnheiten, berücksichtigt werden konnten, für die wesentliche Mitverursachung eines Kehlkopfkrebses durch eine langjährige und intensive Asbestfaserstaub-Einwirkung am Arbeitsplatz. Auch die Ergebnisse der Kohortenstudien weisen in die gleiche Richtung.
In Studien, in denen man die Rauchgewohnheiten berücksichtigt hat und die Asbestfaserstaub-Einwirkung objektiv und quantitativ erfassen konnte [Brown et al. 1988, Wortley 1992], finden sich Expositions-Wirkungs-Beziehungen. Hinzu kommt das molekularbiologische Wissen über die lokal krebserzeugende Wirkung von Asbestfasern kritischer Abmessungen, das bevorzugte Depositionsverhalten dieser Fasern im Larynxbereich, einschließlich des Vorkommens nicht maligner asbestfaserbedingter Effekte. Die Evidenzkriterien für den Nachweis eines Kausalzusammenhanges sind damit als hinreichend valide und reliabel anzusehen.
Aufgrund des vorgenannten Kenntnisstandes wird eine langjährige, intensive Asbestfaserstaub-Einwirkung am Arbeitsplatz als generell geeignet bewertet, um nicht nur Lungen-, sondern auch Kehlkopfkrebs zu verursachen oder wesentlich mit zu verursachen.
3. Ableitung von Kriterien für eine Verdoppelung des expositionsbedingten Risikos
Aufgrund der genannten Studien lässt sich eine besonders gefährdete Personengruppe - mit einer Risikoverdoppelung oder mehr - nicht ohne weitere Überlegungen eingrenzen. Entscheidende Hilfestellung bei der Begründung des ursächlichen Zusammenhanges bieten jedoch die von Smith et al. 1990 analysierten Kohortenstudien. Sie beschränken sich ausdrücklich auf Personengruppen mit besonders hoher Asbestfaserstaub-Einwirkung am Arbeitsplatz. Als Maßzahl diente ein mindestens verdoppeltes Lungenkrebsrisiko (SMR bzw. RR > 2,0 für Bronchialkarzinom). Bei 3 Kohortenstudien mit einer SMR oder einem RR oberhalb 2,0 (4,06; 3,28; 2,24) ergaben sich bei einem 90%-Konfidenzintervall signifikant erhöhte SMR bzw. RR für Kehlkopfkrebs (1,91; 3,75; 1,96) [Smith et al. 1990). Darüber hinaus fanden sich auch in diesen Studien nicht nur eine positive Assoziation zwischen Pleuraplaques und dem Kehlkopfkrebs-Risiko, sondern sowohl Hinweise auf Dosis-Häufigkeits-Beziehungen als auch Konsistenznachweise. Letztere gilt z.T. selbst unter Berücksichtigung der wichtigsten, nicht arbeitsbedingten Risikofaktoren wie den Rauch- und Alkoholkonsum-Gewohnheiten. Hieraus ist zu folgern, dass beim Nachweis der gem. Nr. 4104 Anlage 1 BeKV für die Anerkennung als asbestverursachtem Lungenkrebs bereits bisher geforderten "Brückenbefunde" auch für den Kehlkopfkrebs die Asbestverursachung begründet ist. Zur Charakterisierung der besonders gefährdeten Personengruppe mit einer Risikoerhöhung um mindestens den Faktor 2, d.h. einem der Asbestfaserstaub-Einwirkung am Arbeitsplatz attributablen Risiko von mindestens 100%, werden daher die Kriterien der Nr. 4104 Anlage 1 BeKV herangezogen. Als "bestimmte Personengruppe", die durch ihre Arbeit der "besonderen Einwirkung" von Asbestfaserstaub am Arbeitsplatz in erheblich höherem Maße als die übrige Bevölkerung langjährig und intensiv ausgesetzt war, gelten Versicherte, deren Erkrankung an Kehlkopfkrebs vorliegt
Literaturhinweise
updated 13.09.02